中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)兒童耳鼻咽喉專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

制定專(zhuān)家（排名不分先后）：許政敏（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院），谷慶?。ㄊ锥純嚎蒲芯克綄賰和t(yī)院）；劉大波（南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院），楊　昆（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院），張建基（山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院），姚紅兵（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院），王雪峰（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院），田　理（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院），沈　翎（福建省福州兒童醫(yī)院），孟憲麗（成都中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院），王智楠（武漢北斗星兒童醫(yī)院），沈　蓓（天津市兒童醫(yī)院），付　勇（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院），李　琦（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院），梁　軍（四川省婦女兒童醫(yī)院）

秘　　書(shū)：陳　超（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院）

中國(guó)實(shí)用兒科雜志  2020 Vol.35（2）：88-92

關(guān)鍵詞

兒童；鼻炎；鼻竇炎；中藥；治療；共識(shí)

通訊作者：許政敏，電子信箱：[email protected]

兒童鼻炎、 鼻-鼻竇炎主要包括兒童過(guò)敏性鼻炎（allergic rhinitis， AR）、 兒童急性鼻-鼻竇炎、 兒童慢性鼻-鼻竇炎。兒童AR， 也稱(chēng)兒童變應(yīng)性鼻炎， 中醫(yī)稱(chēng)為“鼻鼽”， 是機(jī)體暴露于變應(yīng)原后發(fā)生的、 主要由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾?。?］， 典型四大癥狀為噴嚏、 清水樣涕、 鼻癢和鼻塞。根據(jù)癥狀發(fā)作時(shí)間可以分為間歇性AR（癥狀發(fā)作＜4 d/周， 或＜連續(xù)4周）、 持續(xù)性AR（癥狀發(fā)作≥4 d/周， 且≥連續(xù)4周）；根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度可分為輕度AR（癥狀輕， 對(duì)生活質(zhì)量未產(chǎn)生明顯影響）、 中-重度AR（癥狀較重或嚴(yán)重， 對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響）［1］。AR目前影響全球2％～25％的兒童［2］，我國(guó)兒童AR患病率為15.79%［3］。兒童急性鼻-鼻竇炎（acute rhinosinusitis）， 中醫(yī)稱(chēng)為“急鼻淵”， 泛指由病毒、 細(xì)菌等引起的鼻腔和鼻竇黏膜部位的急性感染， 主要表現(xiàn)為鼻塞、 黏（膿）性鼻涕、 顏面部疼痛或頭痛， 嚴(yán)重者多伴發(fā)熱， 兒童患病率高達(dá)5%～6%［4］。兒童慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis）， 中醫(yī)稱(chēng)為“慢鼻淵”， 是指鼻腔和鼻竇黏膜慢性炎癥，  病程超過(guò)12周， 臨床表現(xiàn)為鼻塞， 黏（膿）性分泌物， 頭面部脹痛， 嗅覺(jué)減退或者喪失等［5］。慢性鼻-鼻竇炎致病菌常為金黃色葡萄球菌、 銅綠假單胞菌和厭氧菌［6］。對(duì)于上述疾病， 中西結(jié)合治療效果更好。根據(jù)相關(guān)指南推薦［7］， 且經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐證實(shí)， 通竅鼻炎顆?？蓱?yīng)用于兒童鼻炎、 鼻-鼻竇炎的治療。通竅鼻炎顆粒是根據(jù)中醫(yī)經(jīng)典名方玉屏風(fēng)散和蒼耳子散研制而成的中成藥， 具有散風(fēng)固表， 宣肺通竅的作用， 可用于肺虛邪滯所致的鼻塞、 鼻流清涕或濁涕、 前額頭痛；AR、 鼻-鼻竇炎見(jiàn)上述證候者。因通竅鼻炎顆粒說(shuō)明書(shū)中針對(duì)兒童的使用方法描述為“在醫(yī)師指導(dǎo)下服用”， 缺乏兒童使用方法的詳細(xì)說(shuō)明， 使臨床醫(yī)師無(wú)據(jù)可依。本專(zhuān)家共識(shí)針對(duì)通竅鼻炎顆粒在兒童鼻炎、鼻-鼻竇炎的臨床應(yīng)用進(jìn)行安全性、 有效性的論證， 結(jié)合專(zhuān)家臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)達(dá)成共識(shí)意見(jiàn)， 并著重給出該藥品針對(duì)兒童的用法用量建議， 為兒科、 兒童耳鼻喉科、 基層全科醫(yī)生提供指導(dǎo)性幫助。

1　通竅鼻炎顆粒組方與功效

通竅鼻炎顆粒由玉屏風(fēng)散和蒼耳子散兩大經(jīng)方組成。玉屏風(fēng)散組方源于元·危亦林《世醫(yī)得效方》， 由黃芪、 炒白術(shù)、 防風(fēng)三味藥物組成［8］。方中黃芪內(nèi)補(bǔ)脾肺之氣， 外可固表止汗， 為君藥；炒白術(shù)健脾益氣， 助黃芪以加強(qiáng)益氣固表之功， 為臣藥；佐以防風(fēng)走表而散風(fēng)邪， 合黃芪、 白術(shù)以益氣祛邪。三藥合用， 標(biāo)本兼治， 使氣虛得補(bǔ)， 表虛得固。蒼耳子散是《濟(jì)生方·鼻門(mén)》中的驗(yàn)方， 由辛夷、 炒蒼耳子、 白芷、 薄荷四味藥組成， 辛夷與炒蒼耳子具有散風(fēng)通竅止痛之功， 白芷主手足陽(yáng)明，具有祛風(fēng)解表， 除濕通竅， 消腫排膿的功效， 薄荷可疏散風(fēng)熱， 清利頭目。四味藥合用， 具有疏風(fēng)止痛， 通利鼻竅的作用。通竅鼻炎顆粒具有祛邪扶正之功， 既可祛風(fēng)解表， 通竅止痛， 又可益氣固表， 達(dá)到固表不留邪、 祛邪不傷正的效果。

2　共識(shí)形成方法

2.1　證據(jù)收集與評(píng)價(jià)　全面檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)（中國(guó)知網(wǎng)、 維普、 萬(wàn)方、 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)）和英文數(shù)據(jù)庫(kù)（Medline，Embase， Cochrane library）， 檢索時(shí)間從建庫(kù)到2019年11月。中文檢索詞：通竅鼻炎顆粒、 通竅鼻炎膠囊、 通竅鼻炎片、 鼻炎、 AR、 變應(yīng)性鼻炎、 鼻-鼻竇炎、 鼻鼽、 鼻淵、 藥理作用；英文檢索詞：Tongqiao Biyan Granule、 Tongqiao Biyan Capsule、 Tongqiao Biyan Tablets、 rhinitis、 allergic rhinitis、 rhinosinusitis、 pharmacological action。檢索方法采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法， 排除重復(fù)文獻(xiàn)， 共獲得165篇文獻(xiàn)， 再根據(jù)期刊影響因子及文獻(xiàn)質(zhì)量水平， 并結(jié)合共識(shí)證據(jù)需要進(jìn)行綜合篩選， 共獲得21篇文獻(xiàn)。對(duì)篩選獲得的臨床研究證據(jù)進(jìn)行整理匯總，并結(jié)合中西醫(yī)專(zhuān)家臨床經(jīng)驗(yàn)， 形成共識(shí)。

2.2　兒童年齡分段的用量及疾病療程　根據(jù)參考文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)初步劃定兒童年齡分段， 采用中醫(yī)常用劑量轉(zhuǎn)換法及文獻(xiàn)中不同年齡段用量， 結(jié)合專(zhuān)家用藥經(jīng)驗(yàn)， 推薦兒童用量， 即一般幼兒用成人量的1/3～1/2， 幼童用成人量的＞1/2～2/3，學(xué)齡兒童用成人量的＞2/3或接近成人用量［9-10］，再結(jié)合資深中西醫(yī)兒科專(zhuān)家、 兒童耳鼻喉專(zhuān)家應(yīng)用通竅鼻炎顆粒的經(jīng)驗(yàn)， 形成通竅鼻炎顆粒在兒童鼻炎、 鼻-鼻竇炎臨床應(yīng)用中年齡分段、 用量、療程的初步推薦意見(jiàn)。將該初步推薦意見(jiàn)通過(guò)共識(shí)會(huì)議達(dá)成專(zhuān)家共識(shí)， 形成最終臨床應(yīng)用推薦（見(jiàn)表1）。

3　通竅鼻炎顆粒的藥理作用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明， 通竅鼻炎顆粒具有抗炎抗過(guò)敏、 抑菌抗病毒、 增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用。

3.1　抗炎抗過(guò)敏　通竅鼻炎顆粒組方藥物可減少急性炎癥的滲出， 防止炎癥組織的增生［11］。薄荷、辛夷、 蒼耳子、 白芷可通過(guò)調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的分泌發(fā)揮抗炎作用［12-16］。辛夷不僅具有抗炎活性， 還能收縮鼻黏膜血管， 能保護(hù)鼻黏膜， 促進(jìn)黏膜分泌物的吸收， 減輕炎癥反應(yīng)［17］。

相關(guān)研究報(bào)道， 玉屏風(fēng)組方可降低AR模型動(dòng)物血清sIgE、 HIS、 炎癥因子水平， 減少肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在鼻黏膜的浸潤(rùn)， 減輕組織間質(zhì)水腫、 小血管擴(kuò)張［18］。蒼耳子、 白芷、 薄荷、 辛夷具有抗變態(tài)反應(yīng)作用， 抑制肥大細(xì)胞脫顆粒， 減少鼻黏膜組織嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)， 抑制毛細(xì)血管通透性的增高， 減輕鼻黏膜充血， 緩解上皮細(xì)胞損傷， 改善組織水腫現(xiàn)象［14， 19-23］。通竅鼻炎顆粒聯(lián)合二代抗組胺藥［24］/鼻用糖皮質(zhì)激素［25-26］/白三烯受體拮抗劑［27］/舌下免疫［28］治療輕度持續(xù)性、 中重度間歇性、 中重度持續(xù)性AR， 可顯著降低血清白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-5、IL-6、IL-8、 IL-9、 腫瘤壞死因子（TNF）-α、 γ干擾素（IFN-γ）、 C反應(yīng)蛋白（CRP）、 IgE、 嗜酸性粒細(xì)胞水平［24-28］。單用通竅鼻炎中成藥治療急性鼻炎， 可降低痰液中白細(xì)胞數(shù)、 中性粒細(xì)胞數(shù)、 淋巴細(xì)胞數(shù)、 嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)及單核細(xì)胞數(shù)， 降低血清IL-4、 IgE水平， 升高血清IL-2水平［29-30］。通竅鼻炎顆粒聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療急性鼻竇炎， 可降低血清IL-2、 IL-4、 IL-5、 IL-10、 TNF-α水平［31］。通竅鼻炎顆粒聯(lián)合鼻用糖皮質(zhì)激素治療慢性鼻-鼻竇炎， 可有效降低血清IL-2、 IL-4、 IL-5、 IL-9、IL-10、 TNF-ɑ水平［32］。

3.2　抑菌抗病毒　體外抗菌試驗(yàn)表明［11］， 通竅鼻炎顆粒的組方藥物對(duì)金黃色葡萄球菌、 乙型鏈球菌、 綠膿假單胞菌、 痢疾志賀氏菌、 大腸埃希菌均有明顯抑制作用。防風(fēng)、 蒼耳子、 辛夷、 白芷、 薄荷對(duì)細(xì)菌、 真菌、 病毒、 支原體等多種病原微生物具有抑制作用［15， 33-40］。

3.3　增強(qiáng)機(jī)體免疫功能　研究表明， 玉屏風(fēng)組方具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用， 在對(duì)小鼠淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖及細(xì)胞因子表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)作用具有雙重性［41］， 可促進(jìn)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化， 可促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞活化吞噬功能及增殖，從而增強(qiáng)體液免疫作用［42-43］， 防風(fēng)還能提高NK細(xì)胞殺傷活性， 促進(jìn)IL-2對(duì)NK細(xì)胞的激活［44-45］。黃芪注射液能抑制燙傷大鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬活性、 脾臟淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化增殖、 IL-2分泌、 NK細(xì)胞活性，并且拮抗?fàn)C傷引起的促進(jìn)腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNF、 提高血清IL-6水平作用［46］。此外， 玉屏風(fēng)組方能顯著提高反復(fù)上呼吸道感染患兒血清免疫球蛋白水平， 誘導(dǎo)T細(xì)胞活化， 調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群［47-48］， 能改善AR的免疫紊亂狀態(tài)［49］。通竅鼻炎顆粒聯(lián)合舌下免疫/白三烯受體拮抗劑/糖皮質(zhì)激素治療中重度間歇性AR， 可顯著升高sIgG4水平［28］， 減少I(mǎi)gE合成［27］。

4　通竅鼻炎顆粒在兒童鼻炎、鼻-鼻竇炎的臨床應(yīng)用

根據(jù)文獻(xiàn)檢索與遴選結(jié)果， 以及專(zhuān)家臨床經(jīng)驗(yàn)， 通竅鼻炎顆粒主要應(yīng)用于AR、 急性鼻-鼻竇炎、 慢性鼻-鼻竇炎。臨床應(yīng)用推薦意見(jiàn)見(jiàn)表2。

5　通竅鼻炎顆粒的安全性

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示， 分別以49.0、 24.5、 12.3 g（藥材）/（kg·d）劑量（臨床成人日劑量的100、 50、25倍）的通竅鼻炎顆粒連續(xù)給予大鼠灌胃6個(gè)月， 大鼠的一般狀況良好， 體重增長(zhǎng)正常；血常規(guī)等血液學(xué)檢查、 肝腎功等血液生化學(xué)檢查均正常；心、 肝、 脾、 肺、 腎等主要臟器未見(jiàn)明顯病理改變［60］。目前文獻(xiàn)報(bào)道通竅鼻炎顆粒在臨床應(yīng)用中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生， 患者用藥前后血常規(guī)、 尿常規(guī)、 大便常規(guī)、 肝腎功能、 心電圖未見(jiàn)異常［50， 54-56］， 但藥品成分中含有蒼耳子， 具有一定毒性， 長(zhǎng)期用藥可能會(huì)影響肝腎功能， 故不推薦進(jìn)行長(zhǎng)期使用［61］。個(gè)別患者出現(xiàn)輕微皮疹、 瘙癢、 惡心、 頭昏、 頭痛、 疲倦、 嗜睡、 失眠等不良反應(yīng)［25， 52-53］， 尚不能明確與通竅鼻炎顆粒的治療存在因果關(guān)系。以上結(jié)果提示通竅鼻炎顆粒按臨床上推薦的劑量、途徑及療程使用是安全的。

6　本專(zhuān)家共識(shí)的局限性及后續(xù)更新

本共識(shí)臨床應(yīng)用推薦意見(jiàn)是在通竅鼻炎顆粒臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上， 結(jié)合專(zhuān)家臨床經(jīng)驗(yàn)達(dá)成。共識(shí)中通竅鼻炎顆粒在兒童不同年齡段、 用法用量、 療程的建議是在目前可得資料基礎(chǔ)上， 通過(guò)專(zhuān)家多次反復(fù)討論、 修改達(dá)成。鑒于部分文獻(xiàn)研究的樣本量少、 文獻(xiàn)質(zhì)量有待提高， 共識(shí)所涉及臨床應(yīng)用推薦意見(jiàn)尚需在未來(lái)的研究和臨床實(shí)踐中加以證實(shí)或完善。共識(shí)制定組將基于未來(lái)通竅鼻炎顆粒在兒童疾病中的臨床研究證據(jù)產(chǎn)生的情況及本共識(shí)在臨床應(yīng)用中所反饋的信息，今后對(duì)共識(shí)進(jìn)行進(jìn)一步修訂或更新。